Amiloidose: tipos, sintomas e tratamento

A amiloidose é um grupo de doenças caracterizadas pelo acúmulo anormal de proteínas fibrilares, chamadas amiloides, em diversos tecidos. É uma doença rara, mas que pode levar a disfunções graves e progressivas, dependendo da localização e da extensão do acúmulo proteico. Por isso, é de fundamental importância identificar os pacientes com suspeita para desenvolver a doença.

O que é amiloidose?

A amiloidose é um termo utilizado para designar um grupo de distúrbios de enovelamento de proteínas poliméricas insolúveis, que são depositadas em tecidos e órgãos. Essas proteínas formam fibrilas, que interferem na função normal dos tecidos e órgãos afetados, resultando em comprometimentos variados. 

Fisiopatologia

A fisiopatologia da amiloidose baseia-se no mau dobramento proteico e na subsequente deposição de fibrilas amiloides nos tecidos. Essas fibrilas podem ser derivadas de diferentes proteínas precursoras, como a cadeia leve de imunoglobulina (AL), transtirretina (ATTR), proteína A amiloide sérica (AA) e outras. 

Assim, a origem da proteína amiloide é diversa, e a doença pode apresentar manifestações localizadas ou sistêmicas, a depender do(s) órgão(ãos) acometido(os). Dessa forma, sua deposição provoca lesão tecidual, inflamação e disfunção orgânica progressiva.

Existe um grande maquinário celular para auxilar na conformação correta das proteínas e na eliminação das proteínas incorretamente enoveladas. Todavia, mutações genéticas e processamentos incorretos dessas proteínas podem promover sua deposição ou dificultar sua eliminação do meio extracelular.

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Tipos de amiloidose

As amiloidoses podem ser classificadas em sistêmicas ou localizadas, adquiridas ou hereditárias, e pelos seus padrões clínicos. A nomenclatura utilizada para descrever os tipos é AX, com a letra “A” referente à amiloidose e o “X” representando a proteína presente na fibrila. Neste texto, será dado ênfase na forma sistêmica, mais especificamente, na forma AL, uma vez que essa é a forma mais comum.

Assim, a sigla AL se refere à amiloide decorrente da deposição de cadeias leves de imunoglobulina nos tecidos. Essas são produzidas por uma população clonal de células B, ou devido a um distúrbio dos plasmócitos na medula óssea que produzem essas imunoglobulinas. 

Amiloidose AL

A amiloidose AL era  anteriormente chamada de amiloidose sistêmica primária e, como mencionado anteriormente, é a forma mais comum de amiloidose sistêmica. Acomete 1 a cada 1 milhão de pessoas por ano. Para mais, por decorrerem da formação de células clonais produtoras de imunoglobulinas, estão associadas ao mieloma múltiplo (15%) e à macroglobulinemia de Waldestron.

Amiloidose por transtirretina (ATTR)

Já a ATTR é a mais prevalente entre as amiloidoses familiares. Acomete < 1 a cada 1 milhão de pessoas por ano, e decorre do amiloide derivado da proteína transtirretina (TTR), a proteína de transporte do hormônio tireoidiano e a proteína de ligação do retinol. Manifesta-se comumente com polineuropatia amiloidótica familiar ou cardiomiopatia amiloidótica familiar.

Proteína amiloide AA, proteína amiloide Aβ2M e amiloidose Aβ

Para além desta, a proteína amiloide AA é composta por proteína reativa de fase aguda, e acomete indivíduos com quadro de doença crônica ou infecções crônicas, sendo anteriormente chamada de amiloidose secundária. Já a proteína amiloide Aβ2M decorre do enovelamento incorreto das β2-microglobulinas, que acometem doentes renais crônicos submetidos à diálise ao longo de vários anos.

Por fim, a Aβ, a forma mais comum de amiloidose localizada, pode ser evidenciada no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer.

Sintomas de amiloidose

Na amiloidose AL, a presença de sintomas inespecíficos, como a fadiga e a perda de peso, são comuns. O órgão mais comumente afetado são os rins (70% a 80%), e seu acometimento pode manifestar-se pela proteinúria, frequentemente nefrótica, associada a hipoalbuminemia, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia secundárias, bem como por edema/anasarca.

Para mais, o acometimento cardíaco é a principal causa de morte na amiloidose AL. Os pacientes podem apresentar fadiga, dispneia e edema de membros inferiores. E mais, angina, síncope e anasarca nos casos de doença avançada. Entretanto, a fração de ejeção e a área cardíaca estão comumente dentro da normalidade no ecocardiograma.

E mais, os sintomas de sistema nervoso incluem neuropatia sensitivo motora periférica e/ou disfunção autonômica, que se manifesta pelos distúrbios de motilidade (saciedade precoce, diarreia, constipação...), ressecamento dos olhos e da boca, impotência, hipotensão ortostática e/ou bexiga neurogênica.

Além disso, a macroglossia é um sinal característico da amiloidose AL, evidenciada em 10% dos pacientes. O comprometimento hepático pode levar a colestase e hepatomegalia. E mais, o paciente pode apresentar diversas equimoses pelo corpo, especialmente ao redor dos olhos, devido ao acúmulo de proteínas amiloides nos vasos sanguíneos e na ligação destas com o fator X.

A distrofia ungueal também pode estar presente, bem como a alopécia e a artropatia amiloide com espessamento das membranas sinoviais dos punhos e ombros.

Diagnóstico

O diagnóstico da amiloidose precisa ser considerado em todos os pacientes com nefropatia inexplicada, miocardiopatia - especialmente se disfunção diastólica - ou neuropatias. Além disso, também deve ser considerado em pacientes com enteropatia ou com achados clínicos característicos (macroglossia, equimoses periorbitárias).

Para todos os pacientes com suspeita de amiloidose, os seguintes exames devem ser solicitados:

DESIGNAÇÃO	PRECURSOR	SÍNDROME CLÍNICA	ENVOLVIMENTO CLÍNICO
AL	Cadeia leve de imunoglobulina	Primária ou associada ao mieloma	Qualquer
AH	Cadeia pesada de imunoglobulina	Variante rara da forma primária ou associada ao mieloma	Qualquer
AA	Proteína amiloide A sérica	Secundária; reativa.	Renal, cardíaco, outros
Aβ2M	β2-Microglobulina	Associada à hemodiálise	Tecido sinovial, ossos
ATTR	Transtirretina	Familiar (mutante) Associada ao envelhecimento (tipo selvagem)	Cardíaco, nervos periféricos e autonômicos, tecidos moles, coluna vertebral, bexiga
AApoAI	Apolipoproteina AI	Familiar	Hepático, renal
AApoAII	Apolipoproteína AII	Familiar	Renal
AGel	Gelsolina	Familiar	Córnea, nervos cranianos, pele, renal
AFib	Fibrinogênio Aα	Familiar	Renal, vascular
ALys	Lisozima	Familiar	Renal, hepático
ALECT2	Fator quimiotáxico leucocitário 2	Não definida	Renal

EXAMES INICIAIS NA INVESTIGAÇÃO DA AMILOIDOSE
Hemograma, proteína C- reativa, velocidade de hemossedimentação
Função renal e eletrólitos, proteinúria de 24 horas (> 0,5 g/dia, predomínio de albumina) e clearance de creatinina.
TP, TTPa. Se sangramento anormal ou alteração no coagulograma, solicitar dosagem de fator X (pode haver deficiência de fator X adquirida por sua ligação às proteínas amiloides)
Se cardiomiopatia: ECG, ecocardiograma (espessura de septo > 12 mm) e raio-X de tórax. RNM cardíaca pode ser útil. NT-pró-BNP e troponina T são úteis para avaliação do prognóstico.
Se acometimento do sistema endócrino: TSH e cortisol.
Se sintomas neurológicos: eletroneuromiografia.
Se envolvimento pulmonar: provas de função pulmonar.

O diagnóstico é  firmado através da biópsia do tecido envolvido, entretanto, os depósitos de proteína amiloide podem ser encontrados em qualquer local do corpo. Assim, pode-se realizar a biópsia do tecido adiposo abdominal, que é positiva em cerca de 80% dos pacientes com amiloidose sistêmica. 

Quando essa biópsia é negativa, biópsias mais invasivas dos rins, coração, fígado, língua ou trato gastrointestinal podem ser realizadas. Os depósitos amiloides, ao serem corados com  coloração vermelho do Congo e colocados no microscópio de luz polarizada, apresentam uma birrefrigerância em “verde-maçã”. 

Após ser identificada a proteína amiloide, o seu tipo precursor precisa ser determinado através da imuno-histoquímica, imunomicroscopia eletrônica ou através da extração e análise bioquímica. Além disso, o sequenciamento gênico pode ser utilizado para avaliar amiloidose hereditária.

Tratamento para amiloidose

Devido ao comprometimento sistêmico importante, o tempo de sobrevida médio do paciente com amiloidose AL após o diagnóstico é de 1 a 2 anos. Atualmente, as terapias têm ênfase nos plasmócitos clonais da medula óssea, utilizando-se as abordagens empregadas no mieloma múltiplo.

Assim, o tratamento medicamentoso consiste no uso oral da melfalana e da prednisona/dexametasona, com o objetivo de reduzir as cargas de plasmóticos. Entretanto, esse esquema raramente leva a remissão terapêutica. Por isso, prefere-se o esquema intravenoso com melfalana intravenosa em doses altas, seguida de transplante autólogo de células tronco, produzindo respostas hematológicas completas em até 40% dos pacientes.

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Entretanto, pacientes com baixa performance status, múltiplas comorbidades e envolvimento de 3 ou mais órgãos, bem como pacientes com cardiomiopatias avançadas, não são candidatos ao transplante. Assim, esses indivíduos podem se beneficiar de tratamentos com a dexametasona associada a bortezomide, ciclofosfamida, melfalana, talidomida ou a lenalidomida.

Já para os outros tipos de amiloidose, como a AA, são necessárias terapias direcionadas para as desordens inflamatórias ou infecções sistêmicas. E mais, nas formas hereditárias, podem ser necessários transplante de órgãos sólidos. Por isso, fica evidente que, para realizar o tratamento eficiente da amiloidose, é de fundamental importância o reconhecimento do seu subtipo.

Conclusão

A amiloidose é uma doença complexa e desafiadora, exigindo uma abordagem multidisciplinar para seu diagnóstico e tratamento eficaz. O avanço nas terapias-alvo tem proporcionado novas esperanças para os pacientes, melhorando sua qualidade de vida. Assim, é imprescindível a identificação precoce das manifestações da doença, afim de realizar intervenções precoces e otimizadas.

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FONTES:

• GOVERIC, P. D. Overview of amyloidosis. UpToDate. 2024. Acesso em: 03/02/25. 
• MARTINS, M. R. Manual do Residente de Clínica Médica. 2a edição. Barueri: Manole, 2017.
• FAUCI, Jameson. et al. Medicina Interna de Harrison. Porto Alegre: AMGH, 2022.