A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência e uma das principais fontes de morbimortalidade na população idosa, com um risco estimado ao longo da vida de quase 1 em 5 para mulheres e 1 em 10 para homens, sendo uma doença altamente hereditária, mesmo nos chamados casos esporádicos.
Sua base genética é mais bem compreendida na forma de início precoce, que representa menos de 1% dos casos e normalmente segue um padrão de herança autossômica dominante relacionado a mutações em genes que alteram a produção, agregação ou liberação da proteína beta-amiloide (Aβ).
A base genética da DA de início tardio é mais complexa, com suscetibilidade provavelmente conferida por uma variedade de fatores genéticos mais comuns, mas menos penetrantes, como os alelos da apolipoproteína E (APOE), interagindo com influências ambientais e epigenéticas.
O que é o Alzheimer?
A doença de Alzheimer é um distúrbio neurodegenerativo com causas e patogênese incertas, predominantemente afetando adultos mais velhos e representando a causa mais comum de demência. A manifestação clínica mais crucial e frequentemente precoce da DA é o comprometimento seletivo da memória, embora existam exceções.
As alterações neuropatológicas marcantes são placas senis difusas e neuríticas, marcadas pela deposição extracelular de beta amilóide, e emaranhados neurofibrilares, compostos pelo acúmulo intracelular de proteína tau hiperfosforilada (p-tau). Apesar da existência de tratamentos que podem melhorar alguns sintomas da doença, atualmente não há cura ou terapia modificadora da doença disponível.
Até o momento, foram identificadas mutações patogênicas em três genes como causadoras da doença de Alzheimer de início precoce: proteína precursora de amiloide (APP), presenilina 1 (PSEN1) e presenilina 2 (PSEN2). Para a base genética da DA de início tardio, o fator de risco genético mais firmemente estabelecido é a apolipoproteína E épsilon 4 (APOE ε4), o qual atua prejudicando a depuração beta amilóide no cérebro.
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Qual a fisiopatologia e causa da doença de Alzheimer?
Embora a patogênese da DA ainda permaneça obscurecida, todas as suas formas parecem compartilhar a superprodução e/ou diminuição da depuração de peptídeos beta-amiloides. Esses peptídeos são resultantes da clivagem endoproteolítica da proteína madura, traduzida do gene da proteína precursora amilóide (APP), sendo clivada pela beta-secretase e gama-secretase.
Mutações na presenilina 1 (PSEN1) ou presenilina 2 (PSEN2), componentes do complexo gama-secretase parecem favorecer a produção de beta amilóide em geral ou de formas mais neurotóxicas. A neurotoxina final ainda é tema de debate, mas evidências experimentais destacam a neurotoxicidade de pequenos agregados de peptídeos beta amilóides (oligômeros), em oposição a agregados maiores (fibrilas).
A patogênese da doença de Alzheimer também envolve a p-tau, uma proteína associada aos microtúbulos, desempenhando um papel na montagem e estabilização dessas estruturas. A tau sofre hiperfosforilação e agrega-se, formando o filamento helicoidal pareado (PHF) tau, um componente essencial dos emaranhados neurofibrilares no citoplasma neuronal.
O acúmulo dessa proteína alterada é tóxico para os neurônios em modelos experimentais, e propõe-se a transmissão de formas patológicas de tau entre neurônios como explicação para a disseminação da doença no cérebro, seguindo uma progressão específica entre as regiões cerebrais à medida que avança.
O Alzheimer é caracterizado pela degeneração progressiva dos neurônios localizados em regiões como o núcleo basal de Meynert e o tronco cerebral, os quais sintetizam a acetilcolina, neurotransmissor essencial para funções cognitivas como memória e aprendizado. A redução dos níveis de acetilcolina no cérebro dos indivíduos está intrinsecamente ligada aos déficits cognitivos característicos da doença.
Quais são os sintomas de Alzheimer?
O sintoma inicial mais comum da doença de Alzheimer é o comprometimento da memória. Na forma típica da doença, podem surgir déficits em outros domínios cognitivos, como disfunção executiva e comprometimento visuoespacial, geralmente presentes precocemente, enquanto déficits de linguagem e sintomas comportamentais se manifestam mais tarde.
Esses déficits progridem insidiosamente, sendo menos comum a afetação inicial de linguagem, visuoespacial ou funções executivas. O padrão de comprometimento da memória é causado por uma amnésia anterógrada, em que o paciente começa a esquecer os acontecimentos decorrentes a partir do surgimento da doença. Na fase intermediária para final, a amnésia retrógrada começa a acontecer.
Os déficits progridem gradualmente, envolvendo memória semântica e recordação imediata. A memória processual é afetada apenas nos estágios finais. Nos estágios iniciais, o comprometimento da função executiva varia de sutil a proeminente. Familiares e colegas podem perceber falta de organização, motivação reduzida e dificuldade em realizar multitarefas.
A redução da percepção dos próprios déficits (anosognosia) é comum. Pacientes frequentemente subestimam seus problemas cognitivos, oferecendo explicações ou álibis quando confrontados. A falta de conhecimento também pode impactar a segurança, pois os pacientes podem tentar realizar tarefas para as quais não têm mais capacidade eficaz, como dirigir.
Os sintomas neuropsiquiátricos são comuns nos estágios intermediário e tardio, podendo manifestar-se de maneira sutil, incluindo apatia, distanciamento social e irritabilidade ou com o surgimento de distúrbios comportamentais, como agitação, agressão, perambulação e psicose (alucinações, delírios, síndromes de identificação incorreta), devendo-se sempre realizar diagnóstico diferencial com outras causas.
Outros Sinais e Sintomas possíveis são:
- Apraxia
- Disfunção Olfativa
- Distúrbios do Sono
- Convulsões
- Sinais Motores (Sinais como mioclonia, reflexos primitivos e incontinência são características tardias da DA)
Outras formas atípicas de apresentação da doença incluem atrofia cortical posterior, afasia progressiva primária, variante disexecutiva ou frontal. De forma geral, o curso clínico dessa condição é comumente dividido em quatro estágios:
- Estágio Inicial: Caracterizado por alterações na memória, personalidade e habilidades visuais e espaciais.
- Estágio Moderado: Apresenta dificuldade na fala, realização de tarefas simples e coordenação motora. Podem ocorrer agitação e insônia.
- Estágio Grave: Manifesta resistência à execução de tarefas diárias, incontinência urinária e fecal, dificuldades alimentares e deficiência motora progressiva.
- Estágio Terminal: Nesse estágio, ocorre restrição ao leito, mutismo, dor durante a deglutição e agravamento de infecções intercorrentes.
Como estabelecer um diagnóstico de Alzheimer?
A suspeita de DA deve surgir em idosos com início insidioso, declínio progressivo da memória e comprometimento funcional em pelo menos um outro domínio cognitivo. O diagnóstico definitivo requer um exame histopatológico, procedimento raramente realizado durante a vida. Na prática, o diagnóstico do Alzheimer baseia-se nos critérios clínicos descritos a seguir.
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Qual o tratamento da doença de Alzheimer?
O tratamento da doença de Alzheimer é predominantemente medicamentoso, sendo o seu objetivo estabilizar o comprometimento cognitivo, controlar comportamentos e facilitar a realização das atividades diárias, minimizando efeitos adversos.
No âmbito do Ministério da Saúde, as unidades de saúde em todo o país disponibilizam o medicamento Rivastigmina adesivo transdérmico para o tratamento da demência associada à doença. Esse tratamento está alinhado com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para essa condição clínica, que inclui também outros medicamentos como Donepezila, Galantamina e Memantina.
Anteriormente oferecida por via oral, a Rivastigmina apresentava desconfortos gastrointestinais, como náusea, vômito e diarreia. Para mitigar esses efeitos indesejáveis, foi introduzida a apresentação transdérmica. Vale ressaltar que, devido ao esquecimento, pacientes podem tomar mais ou menos medicamentos do que o prescrito.
Outras terapias ainda em estudo que parecem ter algum efeito sobre a doença em estágios leves é a vitamina E, a qual atua como antioxidante e possui poucos efeitos adversos, e o Aducanumab, anticorpo monoclonal Beta amiloide.
Conclusão
A doença de alzheimer é uma condição neurodegenerativa progressiva caracterizada por alterações progressivas na memória e progredindo com déficits cognitivos e funcionais mais graves. O diagnóstico precoce deve ser estimulado sempre na suspeita de pacientes idosos com déficit cognitivo com o intuito de atenuar os sintomas neurológicos. Apesar de existirem poucas alternativas terapêuticas para a doença, os anticolinesterásicos são capazes de melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
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FONTES:
- UpToDate
- UpToDate
- UpToDate
- Doença de Alzheimer - Ministério de Saúde
- KUMAR, V., ABBAS, A.K., ASTER, J.C. Robbins Patologia Básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013. p.836-838
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