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Alzheimer: causa, fisiopatologia, sintomas e tratamento

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Equipe medclub
Publicado em
5/2/2024
 · 
Atualizado em
5/2/2024
Índice

A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência e uma das principais fontes de morbimortalidade na população idosa, com um risco estimado ao longo da vida de quase 1 em 5 para mulheres e 1 em 10 para homens, sendo uma doença altamente hereditária, mesmo nos chamados casos esporádicos. 

Sua base genética é mais bem compreendida na forma de início precoce, que representa menos de 1% dos casos e normalmente segue um padrão de herança autossômica dominante relacionado a mutações em genes que alteram a produção, agregação ou liberação da proteína beta-amiloide (Aβ)

A base genética da DA de início tardio é mais complexa, com suscetibilidade provavelmente conferida por uma variedade de fatores genéticos mais comuns, mas menos penetrantes, como os alelos da apolipoproteína E (APOE), interagindo com influências ambientais e epigenéticas.

O que é o Alzheimer?

A doença de Alzheimer é um distúrbio neurodegenerativo com causas e patogênese incertas, predominantemente afetando adultos mais velhos e representando a causa mais comum de demência. A manifestação clínica mais crucial e frequentemente precoce da DA é o comprometimento seletivo da memória, embora existam exceções. 

As alterações neuropatológicas marcantes são placas senis difusas e neuríticas, marcadas pela deposição extracelular de beta amilóide, e emaranhados neurofibrilares, compostos pelo acúmulo intracelular de proteína tau hiperfosforilada (p-tau).  Apesar da existência de tratamentos que podem melhorar alguns sintomas da doença, atualmente não há cura ou terapia modificadora da doença disponível.

Até o momento, foram identificadas mutações patogênicas em três genes como causadoras da doença de Alzheimer de início precoce: proteína precursora de amiloide (APP), presenilina 1 (PSEN1) e presenilina 2 (PSEN2). Para a base genética da DA de início tardio, o fator de risco genético mais firmemente estabelecido é a apolipoproteína E épsilon 4 (APOE ε4), o qual atua prejudicando a depuração beta amilóide no cérebro. 

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Qual a fisiopatologia e causa da doença de Alzheimer?

Embora a patogênese da DA ainda permaneça obscurecida, todas as suas formas parecem compartilhar a superprodução e/ou diminuição da depuração de peptídeos beta-amiloides. Esses peptídeos são resultantes da clivagem endoproteolítica da proteína madura, traduzida do gene da proteína precursora amilóide (APP), sendo clivada pela beta-secretase e gama-secretase. 

Mutações na presenilina 1 (PSEN1) ou presenilina 2 (PSEN2), componentes do complexo gama-secretase parecem favorecer a produção de beta amilóide em geral ou de formas mais neurotóxicas. A neurotoxina final ainda é tema de debate, mas evidências experimentais destacam a neurotoxicidade de pequenos agregados de peptídeos beta amilóides (oligômeros), em oposição a agregados maiores (fibrilas).

Gênese e consequências do peptídeo Aβ na doença de Alzheimer. Fonte: KUMAR, V., ABBAS, A.K., ASTER, J.C. Robbins Patologia Básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013. p.836-838 
Gênese e consequências do peptídeo Aβ na doença de Alzheimer. Fonte: KUMAR, V., ABBAS, A.K., ASTER, J.C. Robbins Patologia Básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013. p.836-838 

A patogênese da doença de Alzheimer também envolve a p-tau, uma proteína associada aos microtúbulos, desempenhando um papel na montagem e estabilização dessas estruturas. A tau sofre hiperfosforilação e agrega-se, formando o filamento helicoidal pareado (PHF) tau, um componente essencial dos emaranhados neurofibrilares no citoplasma neuronal. 

O acúmulo dessa proteína alterada é tóxico para os neurônios em modelos experimentais, e propõe-se a transmissão de formas patológicas de tau entre neurônios como explicação para a disseminação da doença no cérebro, seguindo uma progressão específica entre as regiões cerebrais à medida que avança.

O Alzheimer é caracterizado pela degeneração progressiva dos neurônios localizados em regiões como o núcleo basal de Meynert e o tronco cerebral, os quais sintetizam a acetilcolina, neurotransmissor essencial para funções cognitivas como memória e aprendizado. A redução dos níveis de acetilcolina no cérebro dos indivíduos está intrinsecamente ligada aos déficits cognitivos característicos da doença.

Atrofia cerebral em doença de Alzheimer em estágios avançados. Fonte: Blog Doutor Cérebro
Atrofia cerebral em doença de Alzheimer em estágios avançados. Fonte: Blog Doutor Cérebro

Quais são os sintomas de Alzheimer?

O sintoma inicial mais comum da doença de Alzheimer é o comprometimento da memória. Na forma típica da doença, podem surgir déficits em outros domínios cognitivos, como disfunção executiva e comprometimento visuoespacial, geralmente presentes precocemente, enquanto déficits de linguagem e sintomas comportamentais se manifestam mais tarde. 

Esses déficits progridem insidiosamente, sendo menos comum a afetação inicial de linguagem, visuoespacial ou funções executivas. O padrão de comprometimento da memória é causado por uma amnésia anterógrada, em que o paciente começa a esquecer os acontecimentos decorrentes a partir do surgimento da doença. Na fase intermediária para final, a amnésia retrógrada começa a acontecer. 

Os déficits progridem gradualmente, envolvendo memória semântica e recordação imediata. A memória processual é afetada apenas nos estágios finais. Nos estágios iniciais, o comprometimento da função executiva varia de sutil a proeminente. Familiares e colegas podem perceber falta de organização, motivação reduzida e dificuldade em realizar multitarefas. 

A redução da percepção dos próprios déficits (anosognosia) é comum. Pacientes frequentemente subestimam seus problemas cognitivos, oferecendo explicações ou álibis quando confrontados. A falta de conhecimento também pode impactar a segurança, pois os pacientes podem tentar realizar tarefas para as quais não têm mais capacidade eficaz, como dirigir.

Os sintomas neuropsiquiátricos são comuns nos estágios intermediário e tardio, podendo manifestar-se de maneira sutil, incluindo apatia, distanciamento social e irritabilidade ou com o surgimento de distúrbios comportamentais, como agitação, agressão, perambulação e psicose (alucinações, delírios, síndromes de identificação incorreta), devendo-se sempre realizar diagnóstico diferencial com outras causas. 

Outros Sinais e Sintomas possíveis são:

  • Apraxia 
  • Disfunção Olfativa 
  • Distúrbios do Sono 
  • Convulsões 
  • Sinais Motores (Sinais como mioclonia, reflexos primitivos e incontinência são características tardias da DA)

Outras formas atípicas de apresentação da doença incluem atrofia cortical posterior, afasia progressiva primária, variante disexecutiva ou frontal. De forma geral, o curso clínico dessa condição é comumente dividido em quatro estágios:

  • Estágio Inicial: Caracterizado por alterações na memória, personalidade e habilidades visuais e espaciais.
  • Estágio Moderado: Apresenta dificuldade na fala, realização de tarefas simples e coordenação motora. Podem ocorrer agitação e insônia.
  • Estágio Grave: Manifesta resistência à execução de tarefas diárias, incontinência urinária e fecal, dificuldades alimentares e deficiência motora progressiva.
  • Estágio Terminal: Nesse estágio, ocorre restrição ao leito, mutismo, dor durante a deglutição e agravamento de infecções intercorrentes.

Como estabelecer um diagnóstico de Alzheimer?

A suspeita de DA deve surgir em idosos com início insidioso, declínio progressivo da memória e comprometimento funcional em pelo menos um outro domínio cognitivo. O diagnóstico definitivo requer um exame histopatológico, procedimento raramente realizado durante a vida. Na prática, o diagnóstico do Alzheimer baseia-se nos critérios clínicos descritos a seguir

Critérios do DSM-5 para transtorno neurocognitivo maior devido à doença de Alzheimer
A. Evidência de declínio cognitivo significativo de um nível anterior de desempenho em um ou mais domínios cognitivos*:
Aprendizagem e memória.
Linguagem.
Função executiva.
Atenção complexa.
Perceptivo-motor.
Cognição social.
B. Os déficits cognitivos interferem na autonomia para realização de atividades diárias. No mínimo, deve ser necessária assistência nas atividades instrumentais complexas da vida diária, como pagar contas ou administrar medicamentos.
C. Os déficits cognitivos não se manifestam exclusivamente em episódios de delírio.
D. Os déficits cognitivos não são mais bem explicados por outro transtorno mental (por exemplo, transtorno depressivo maior, esquizofrenia).
E. Há início insidioso e progressão gradual do prejuízo em pelo menos dois domínios cognitivos.
F. Qualquer um dos seguintes:
Evidência de uma mutação genética causadora da doença de Alzheimer a partir da história familiar ou de testes genéticos.
Todos os três itens a seguir estão presentes:
1) Evidência clara de declínio na memória e na aprendizagem e em pelo menos um outro domínio cognitivo.
2) Declínio constante e progressivo da cognição, sem platôs prolongados.
3) Nenhuma evidência de etiologia mista (ou seja, ausência de outros distúrbios neurodegenerativos ou doença cerebrovascular, ou outra doença ou condição neurológica, mental ou sistêmica que possa contribuir para o declínio cognitivo)
Manual diagnostico e estatistico de transtornos mentais: DSM-V. Porto Alegre: Artmed, 2014

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Qual o tratamento da doença de Alzheimer?

O tratamento da doença de Alzheimer é predominantemente medicamentoso, sendo o seu objetivo estabilizar o comprometimento cognitivo, controlar comportamentos e facilitar a realização das atividades diárias, minimizando efeitos adversos.

No âmbito do Ministério da Saúde, as unidades de saúde em todo o país disponibilizam o medicamento Rivastigmina adesivo transdérmico para o tratamento da demência associada à doença. Esse tratamento está alinhado com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para essa condição clínica, que inclui também outros medicamentos como Donepezila, Galantamina e Memantina.

Anteriormente oferecida por via oral, a Rivastigmina apresentava desconfortos gastrointestinais, como náusea, vômito e diarreia. Para mitigar esses efeitos indesejáveis, foi introduzida a apresentação transdérmica. Vale ressaltar que, devido ao esquecimento, pacientes podem tomar mais ou menos medicamentos do que o prescrito.

Outras terapias ainda em estudo que parecem ter algum efeito sobre a doença em estágios leves é a vitamina E, a qual atua como antioxidante e possui poucos efeitos adversos, e o Aducanumab, anticorpo monoclonal Beta amiloide.

Conclusão

A doença de alzheimer é uma condição neurodegenerativa progressiva caracterizada por alterações progressivas na memória e progredindo com déficits cognitivos e funcionais mais graves. O diagnóstico precoce deve ser estimulado sempre na suspeita de pacientes idosos com déficit cognitivo com o intuito de atenuar os sintomas neurológicos. Apesar de existirem poucas alternativas terapêuticas para a doença, os anticolinesterásicos são capazes de melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

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