Endocrinologia
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 Hipercolesterolemia: fisiopatologia, sintomas e tratamento

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Equipe medclub
Publicado em
20/12/2023
 · 
Atualizado em
22/12/2023
Índice

As doenças cardiovasculares (DCV) destacam-se como as principais causas de mortalidade na idade adulta em todo o mundo. Diversos fatores, como tabagismo, hipertensão arterial, obesidade, síndrome metabólica e hipercolesterolemia são reconhecidos como determinantes significativos no desenvolvimento de DCV e na ocorrência de morte prematura. 

A hipercolesterolemia pode ser categorizada como sendo de origem primária, associada a defeitos geneticamente determinados no metabolismo de lipídios ou lipoproteínas. Ou ainda como secundária, resultante de influências como estilo de vida inadequado, condições médicas ou uso de determinados medicamentos. 

O que é hipercolesterolemia?

A hipercolesterolemia é caracterizada pelo aumento dos níveis séricos de colesterol. Essencialmente, trata-se de um desequilíbrio no metabolismo lipídico. O colesterol em excesso tende a se acumular no endotélio vascular, formando placas ateroscleróticas, o que, por sua vez, pode levar a uma redução do fluxo sanguíneo e aumentar o risco de doenças cardiovasculares.

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Fisiopatologia da hipercolesterolemia

O primeiro passo para compreender a fisiopatologia da hipercolesterolemia é entender a fisiologia do colesterol. A absorção de colesterol nos enterócitos é realizada pela enzima transportadora de colesterol (NPC1-L1). Posteriormente, o quilomícron recém-formado no retículo endoplasmático liso transporta os triglicerídeos provenientes da dieta diretamente para a linfa. 

Ao circular pela linfa, o quilomícron alcança a corrente sanguínea através do ducto torácico, onde adquire as apolipoproteínas ApoE e ApoC2, anteriormente armazenadas no HDL, transformando-se em um quilomícron maduro.

A lipoproteína lipase (LPL), produzida nos adipócitos e nos músculos, reconhece a ApoC2 e hidrolisa os triglicerídeos em glicerol e ácidos graxos. O tecido adiposo absorve os ácidos graxos para armazenamento, enquanto o tecido muscular os utiliza para produção de energia. Após a redução dos níveis de triglicerídeos, o quilomícron maduro transforma-se em quilomícron remanescente, devolvendo a ApoC2 ao HDL.

A ApoE permanece no quilomícron remanescente, servindo como credencial de entrada no fígado através do receptor de ApoE. O quilomícron remanescente é então metabolizado em glicerol, ácidos graxos e colesterol, unindo-se em uma única molécula chamada VLDL

Imagem  ilustrativa mostrando o ciclo endógeno e exógeno dos lipídios
Ciclo endógeno e exógeno dos lipídios. Fonte: Diretriz Brasileira de Dislipidemia e Prevenção de Aterosclerose, 2017

Ainda no fígado, a enzima HMG-coa-redutase participará da conversão do acetil-coa em colesterol. O VLDL então transporta os triglicerídeos hepáticos e, ao receber apolipoproteínas do HDL, é gradualmente consumido na circulação até se transformar em IDL.

O IDL, com uma quantidade intermediária de triglicerídeos, devolve a ApoC2, semelhante ao quilomícron remanescente, e pode ser reabsorvido pelo fígado através dos receptores de ApoE ou trocar seus triglicerídeos remanescentes por colesterol e ésteres do HDL, transformando-se, assim, em LDL.

O LDL possui uma função primordial de distribuir o colesterol ao longo do corpo, no entanto, quando é oxidado, pode ser extremamente prejudicial à saúde vascular, visto que não é mais reconhecido pelos receptores hepáticos. O macrófago então começa a armazenar esse LDL em seu interior.

A APOA1, sintetizada no fígado e no intestino, desempenha um papel crucial na formação do HDL. Após sua produção, o HDL se conecta a receptores específicos (ABCA1 e ABCG1) localizados na membrana dos macrófagos. Inicia-se, então, o processo conhecido como transporte reverso do colesterol, no qual o HDL extrai o colesterol armazenado dentro dos macrófagos. 

Esse mecanismo é essencial para impedir a formação de uma matriz esponjosa no interior dos macrófagos, evitando assim o desenvolvimento de placas de ateroma decorrente do estresse oxidativo.

Hipercolesterolemia familiar

A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma condição autossômica dominante caracterizada por mutações em genes responsáveis pelo metabolismo das lipoproteínas de baixa densidade (LDL), resultando em níveis elevados de colesterol plasmático e LDL, acompanhados de sinais clínicos como xantomas tendíneos. Esta condição contribui para cerca de 10% dos eventos cardiovasculares em indivíduos com menos de 50 anos.

A fisiopatologia da hipercolesterolemia familiar envolve mutações que podem afetar o gene do receptor de LDL, o gene que codifica a apolipoproteína B-100, o gene LDLRAP1, associado à hipercolesterolemia familiar autossômica recessiva, ou a variante do gene PCSK9 na hipercolesterolemia familiar autossômica dominante (HCHOLA3). 

Essas mutações comprometem a interação entre apolipoproteína e receptor, resultando em elevação do colesterol plasmático, aumento nos níveis de LDL e maior risco de desenvolvimento de doença aterosclerótica.

Sintomas de hipercolesterolemia

A hipercolesterolemia frequentemente se manifesta como uma condição assintomática, apenas revelando sintomas após longos períodos, quando a aterosclerose está bem estabelecida. Embora a aterosclerose se inicie microscopicamente desde a adolescência, suas manifestações são mais comuns após os 40 anos. 

Essa condição tem uma preferência por quatro locais principais: as artérias carótidas, ilíacas, femorais e as coronárias. Nos casos relacionados às artérias carótidas, a consequência direta pode ser um acidente vascular cerebral

Nas artérias ilíacas e femorais, possíveis sintomas de hipercolesterolemia são dor ao caminhar, perda de sensibilidade nos pés ou, em casos extremos, amputação devido a gangrena. No caso das coronárias, as manifestações incluem angina pectoris ou infarto agudo do miocárdio. Além disso, cerca de um quarto dos casos se apresentam como morte súbita. 

Alguns outros sintomas e complicações associados ao problema incluem:

  • Insuficiência Cardíaca: A acumulação de placas nas artérias coronárias pode levar à diminuição do fluxo sanguíneo para o coração.
  • Claudicação Intermitente: Dor nas pernas durante a atividade física devido à redução do fluxo sanguíneo para os músculos.
  • Isquemia Mesentérica: Redução do fluxo sanguíneo para o intestino, causando dor abdominal após as refeições.
  • Disfunção Erétil: Aterosclerose nas artérias penianas pode levar à disfunção erétil.
  • Aneurisma: Fragilidade nas paredes das artérias pode resultar em dilatação anormal, que pode se romper e causar complicações graves.
  • Manifestações Renais: A aterosclerose nas artérias renais pode contribuir para hipertensão e insuficiência renal.

Diagnóstico

Em adultos com mais de 20 anos, o valor de referência para o colesterol total é abaixo de 190 mg/dL, valores de HDL acima de 40 mg/dL e triglicerídeos abaixo de 150 mg/dL em jejum e abaixo de 175 mg/dL sem jejum. Os valores de LDL máximo esperados irão variar conforme a estratificação de risco vascular do paciente: baixo (<130 mg/dL), intermediário (<100 mg/dL), alto (<70 mg/dL) ou muito alto (<50 mg/dL).

Para mais, é imprescindível diferenciar a hipercolesterolemia de causa secundária das primárias, sendo a HF a causa mais prevalente destas. Em pacientes com LDL acima de 190 mg/dL sem um fator causal secundário clinicamente evidente, deve-se suspeitar da HF e fazer o seu rastreio por meio de mapeamento genético. Caso confirmado, o rastreio familiar também estará indicado.

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Tratamento para hipercolesterolemia

O primeiro passo do tratamento da hipercolesterolemia são as modificações de fatores ambientais e controle de comorbidades. A cessação do tabagismo, modificação da dieta, controle pressórico, atividade física, redução de peso e controle glicêmico são fundamentais para uma boa redução dos níveis de colesterol.

Intervenções no Estilo de Vida para Reduzir os Níveis de CT e LDL-C Impacto
Evitar gorduras trans na dieta ++
Reduzir a ingestão de gorduras saturadas na dieta ++
Aumentar a ingestão de fibras na dieta ++
Utilizar alimentos funcionais enriquecidos com fitoesteróis ++
Utilizar nutracêuticos à base de arroz de levedura vermelha ++
Reduzir o peso corporal excessivo ++
Reduzir o consumo de colesterol na dieta +
Aumentar a atividade física habitual +
Intervenções no Estilo de Vida para Reduzir os Níveis de Lipoproteínas Ricas em TG
Reduzir o peso corporal excessivo +
Reduzir a ingestão de álcool +++
Aumentar a atividade física habitual ++
Reduzir a quantidade total de carboidratos na dieta ++
Utilizar suplementos de ácidos graxos poli-insaturados do tipo n-3 ++
Reduzir o consumo de monossacarídeos e dissacarídeos ++
Substituir gorduras saturadas por gorduras mono ou poli-insaturadas +
Intervenções no Estilo de Vida para Aumentar os Níveis de HDL-C
Evitar gorduras trans na dieta ++
Aumentar a atividade física habitual +++
Reduzir o peso corporal excessivo ++
Reduzir os carboidratos na dieta e substituí-los por gorduras insaturadas ++
Consumo moderado em indivíduos que consomem álcool ++
Parar de fumar +
Nota: O impacto na redução lipídica deve ser interpretado da seguinte forma: +++ = maior do que 10%, ++ = 5-10%, + = menor do que 5%. Impactos das mudanças de fatores ambientais e controle de comorbidades nos índices lipídicos. Fonte: 2019 ESC/EAS

Após o controle desses fatores, a terapia medicamentosa deve ser instituída conforme o fluxograma proposto abaixo pela Sociedade Europeia de Cardiologia. O objetivo principal será a redução dos níveis de LDL com base na estratificação de risco do paciente.

Fluxograma terapêutico da hipercolesterolemia
Fluxograma terapêutico da hipercolesterolemia. Fonte: 2019 ESC/EAS

As estatinas (Sinvastatina, Pravastatina, Fluvastatina, Atorvastatina, Rosuvastatina) atuam como inibidores da enzima HMG-CoA redutase, uma etapa crucial na síntese do colesterol, sendo a primeira medicação de escolha. Ao bloquear essa enzima, as estatinas reduzem a produção de colesterol no fígado, levando a uma diminuição dos níveis de LDL circulantes. A intensidade da estatina refletirá diretamente no percentual de redução do LDL.

O ezetimibe age principalmente no local de absorção do colesterol alimentar, ele bloqueia a proteína NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1), responsável pela absorção intestinal do colesterol. Como resultado, a quantidade de colesterol absorvido é reduzida, contribuindo para a diminuição dos níveis de LDL-C. 

O PCSK9 é uma enzima que está associada à degradação dos receptores de LDL na superfície das células hepáticas. Quando o PCSK9 se liga aos receptores de LDL, eles são internalizados e degradados, resultando em uma diminuição da capacidade do fígado de remover o LDL-C do sangue.

Inibidores de PCSK9, visam interromper essa interação e preservar a presença dos receptores de LDL na superfície das células hepáticas. Dessa forma, mais receptores estão disponíveis para remover o LDL-C circulante. Em 2016, dois inibidores da PCSK9 receberam aprovação para comercialização no Brasil: o alirocumabe e o evolocumabe. Ambos são administrados por meio de injeção subcutânea, tendo como vantagem a administração a cada duas semanas. 

Tratamento Média de redução de LDL
Estatina de intensidade moderada ≅ 30%
Estatina de alta intensidade ≅ 50%
Estatina de alta intensidade + Ezetemibe ≅ 65%
Inibidor de PCSK9 ≅ 60%
Inibidor de PCSK9 + Estatina de alta intensidade ≅ 75%
Inibidor de PCSK9 + Estatina de alta intensidade + Ezetemibe ≅ 85%
Média de redução dos níveis de LDL de acordo com a estratéga terapêutica. Fonte: 2019 ESC/EAS

Conclusão

A hipercolesterolemia, caracterizada pelo aumento dos níveis de colesterol no sangue, representa um importante fator de risco para doenças cardiovasculares, sendo seu manejo essencial para prevenir complicações graves. 

Abordagens integradas, que incluem mudanças no estilo de vida e o uso de medicamentos, têm se mostrado eficazes na redução dos níveis de colesterol e na mitigação do risco cardiovascular, por isso, o diagnóstico precoce e acompanhamento regular é fundamental na promoção da saúde cardiovascular e melhorar a qualidade de vida desses pacientes.

Continue aprendendo:

FONTES:

  • Blog Hospital Israelita Albert Einstein 
  • François Mach, Colin Baigent, Alberico L Catapano, Konstantinos C Koskinas, Manuela Casula, Lina Badimon, M John Chapman, Guy G De Backer, Victoria Delgado, Brian A Ference, Ian M Graham, Alison Halliday, Ulf Landmesser, Borislava Mihaylova, Terje R Pedersen, Gabriele Riccardi, Dimitrios J Richter, Marc S Sabatine, Marja-Riitta Taskinen, Lale Tokgozoglu, Olov Wiklund, ESC Scientific Document Group , 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS), European Heart Journal, Volume 41, Issue 1, 1 January 2020, Pages 111–188
  • Sociedade Brasileira de Cardiologia 
  • Faludi AA, Izar MCO, Saraiva JFK et al. Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose, 2017. Arq Bras Cardiol. 2017

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