Endocrinologia
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Diabetes Mellitus: fisiopatologia, diagnóstico e tratamento

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Equipe medclub
Publicado em
26/9/2023
 · 
Atualizado em
4/10/2023
Índice

O diabetes mellitus (DM) é uma doença crônica que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. No cenário nacional, o Brasil é o 5º país com mais diabéticos no mundo. Atualmente, 9.3% dos adultos entre 20 e 79 anos vivem com diabetes, o que corresponde a 1 a cada 11 adultos. Entretanto, um a cada dois adultos com diabetes não é diagnosticado.

Quais os tipos?

A Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) classifica o diabetes em quatro tipos: diabetes tipo 1 (DM1), diabetes tipo 2 (DM2), diabetes gestacional (DMG) e em outros tipos de diabetes. Entretanto, as duas principais etiologias são a DM2, que corresponde entre 90% e 95% dos casos, e a DM1, que corresponde de 5% a 10% dos casos.

A distinção entre a DM1 e a DM2 é simples, e comumente é baseada em dados clínico-epidemiológicos. O tipo 1 é comumente diagnosticado em crianças e adolescentes, e os pacientes com a doença necessitam de insulina exógena para sobreviver. Já o tipo 2 está mais associado à obesidade e ao estilo de vida, e o controle glicêmico frequentemente envolve mudanças na dieta, exercícios e, em alguns casos, medicamentos.

A DMG é a principal complicação metabólica da gravidez. É definida pela intolerância à glicose diagnosticada pela primeira vez durante a gravidez, e pode ou não persistir após o parto. Essas pacientes estão mais suscetíveis a complicações obstétricas, como polidrâmnio, a ruptura prematura de membranas ovulares e a necessidade de cesáreas. 

A macrossomia (peso fetal > 4kg) é a complicação fetal mais comum, sendo observada em até 30% dos bebês de mães diabéticas. A diabetes gestacional comumente ocorre após a 24ª semana de gestação e, por isso, não aumenta o risco de teratogênese para o bebê. Entretanto, quando a hiperglicemia ocorre no período da embriogênese fetal (DM prévia à gestação), o risco de malformações aumenta.

Além disso, existem as formas raras do diabetes, como a monogênica, causada por mutações genéticas, e a diabetes secundária. Observe a tabela abaixo.

Defeitos monogênicos na função das células ß pancreáticas
MODY (Mature Onset Diabetes of the Young)
Diabetes neonatal transitório ou permanente
Diabetes mitocondrial
Defeitos genéticos na ação da insulina
Síndrome de resistência à insulina tipo A
Leprechaunismo
Síndrome de Rabson-Mendenhall
Diabetes lipoatrófico
Doenças do pâncreas exócrino
Pancreatite
Trauma ou pancreatectomia
Neoplasia pancreática
Fibrose cística
Hemocromatose
Pancreatopatia fibrocalculosa
Associado a endocrinopatias
Acromegalia
Síndrome de Cushing
Glucagonoma
Feocromocitoma
Hipertireoidismo
Somatostatinoma
Aldosteronoma
Secundário a drogas (quimicamente induzido)
Vacor (Piriminil - raticida com potencial para destruir célula Beta)
Pentamidina
Ácido nicotínico
Glicocorticoides
Hormônio de tireóide
Diazóxido
Agonista ß adrenérgico
Tiazídicos
Difenilhidantoina
Interferon Y
Secundário a infecções
Rubéola congênita
Citomegalovírus
Formas incomuns de DM imunomediado
Síndrome da pessoa rígida
Síndrome de resistência à insulina tipo B (por anticorpos antirreceptor de insulina)
Outras síndromes genéticas associadas ao DM
Síndrome de Down
Síndrome de Klinefelter
Síndrome de Turner
Síndrome de Wolfram
Síndrome de Prader Willi
Ataxia de Friedreich
Coreia de Huntington
Síndrome de Laurence-Moon-Biedl
Distrofia miotônica
Porfiria
Formas raras do diabetes. Fonte: Sociedade Brasileira de Diabetes, 2022

Fisiopatologia do diabetes

Para compreender a diabetes, é essencial explorar sua fisiopatologia. O processo começa com a digestão dos alimentos, que se transformam em glicose no trato gastrointestinal. A glicose é então absorvida para a corrente sanguínea e é transportada para as células do corpo, onde será utilizada como fonte de energia. A insulina, produzida pelas células beta das ilhotas de Langerhans no pâncreas, é responsável por permitir que a glicose entre nas células.

Fisiopatologia da diabetes mellitus tipo 2

Fisiopatologia da DM2. Fonte: Endocrinologia Clínica, 2020
Fisiopatologia da DM2. Fonte: Endocrinologia Clínica, 2020

A DM2 surge mais comumente após os 40 anos de idade, e cerca de 80% desses indivíduos são obesos. Assim, a obesidade é a causa mais comum de resistência à insulina (RI). Além disso, cerca de 70% a 90% dos pacientes apresentam também síndrome metabólica, caracterizada pela presença de dislipidemia, obesidade abdominal, resistência à insulina e tolerância à glicose ou diabetes e hipertensão. 

Para mais, outros fatores de risco importantes são o sedentarismo, a história familiar de DM2, idade > 40 anos, síndrome dos ovários policísticos e DMG prévia. E ainda, crianças que nasceram pequenas para a idade gestacional também apresentam maior risco de DM2 e síndrome metabólica na idade adulta.

Isso ocorre devido a alteração nos mecanismos reguladores da tolerância à carboidratos, aumentando a disponibilidade de nutrientes e, dessa forma, poupando a glicose. Entretanto, essa adaptação ficaria programada permanentemente, persistindo por toda a vida. Essa hipótese corresponde ao fenótipo econômico

Da mesma forma, crianças nascidas de gestações de mães com diabetes mellitus gestacional também apresentam maior risco de desenvolver o tipo 2. Assim, diversos mecanismos são responsáveis pelo surgimento do problema, como o efeito incretínico reduzido, a redução de células beta pancreáticas e o aumento da produção hepática de glicose. Observe a imagem abaixo.

Fisiopatologia da diabetes mellitus tipo 1

A DM1 é caracterizada pela deficiência completa da produção de insulina, e ocorre, na maioria das vezes, devido a destruição autoimune das células beta pancreáticas. Acredita-se que isso ocorre devido a uma agressão por fatores ambientais (ex.: infecções) em pacientes geneticamente suscetíveis.

Sendo o principal responsável o polimorfismo no complexo antígeno leucocitário humano (HLA), localizado no cromossomo 6. Assim, cerca de 90% dos pacientes com o tipo 1 apresentam mutações no gene HLA. Dessa forma, na maioria dos casos, anticorpos produzidos contra antígenos virais acabam mimetizando as células beta, provocando sua destruição. 

Os principais anticorpos são o anti-ilhotas (ICA), anti-insulina (IAA) e antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD). Entretanto, essa destruição é variável, podendo ser rápida - comumente em crianças - ou lenta, como normalmente ocorre em adultos. A hiperglicemia permanente ocorre quando 90% das ilhotas são destruídas.

Linha do tempo da fisiopatologia do DM1. Fonte: Endocrinologia Clínica, 2020
Linha do tempo da fisiopatologia do DM1. Fonte: Endocrinologia Clínica, 2020
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Quadro clínico do diabetes mellitus

Os sintomas clássicos da diabete mellitus são os 4 P’s: poliúria, polidipsia, polifagia e perda ponderal, e são característicos da DM1. Nos pacientes com DM2, cerca de 50% dos pacientes são assintomáticos ou oligoassintomáticos, sendo característico sintomas inespecíficos, como a tontura, dificuldades visuais, astenia e/ou cãibras. Além disso, vulvovaginites e disfunção erétil também podem estar presentes.

Como é feito o diagnóstico?

O diagnóstico geralmente é dado após dois resultados anormais nos testes laboratoriais da glicemia de jejum (GJ), hemoglobina glicada (HbA1c) ou glicemia de jejum de 2 horas no teste de intolerância oral à glicose (TOTG). Exceção disso são a presença de crise hiperglicêmica ou de sintomas clássicos de hiperglicemia, associado a glicose plasmática aleatória > 200 mg/dL, em que apenas um valor alterado confirma o problema. Observe a tabela abaixo.

CRITÉRIOS NORMAL PRÉ-DM DM2
Glicemia de jejum (mg/dL)* < 100 100 a 126 ≥ 126
Glicemia ao acaso (mg/dL) - - ≥ 200
Glicemia duas horas após TOTG (mg/dL)** < 140 140 a < 200 ≥ 200
HbA1c (%) < 5,7 5,7 a < 6,5 ≥ 6,5
*Considera-se jejum a cessação da ingestão calórica por ≥ 8 horas. **Carga oral equivalente e 75g de glicose anidra diluída em água. Fonte: Sociedade Brasileira de Diabetes, 2022

A GJ é o exame mais prático e disponível para diagnóstico da diabetes mellitus. Nos pacientes com resultado entre 100 e 125 mg/dL, faz-se necessário realizar o TOTG, que deve ser realizado com 75 g de glicose anidra, após 8 a 14 horas de jejum. Em crianças, a sobrecarga de glicose deve ser realizada com 1,75 g/kg, com máximo de 75g.

Já a HbA1c reflete a média das glicemias durante 2 a 3 meses, e é considerada o padrão-ouro para avaliar o controle glicêmico. Suas principais indicações são para realizar o diagnóstico do diabetes mellitus - quando GJ for ≥ 100 e < 126 - e em pacientes com diabetes pós-transplante.

Para mais, situações que encurtam a vida das hemácias, como anemias hemolíticas e hemorragias, diminuem nos valores de HbA1c. Já estados de aumento de vida das hemácias, como anemias ferroprivas e megaloblásticas, provocam resultados de HbA1c inapropriadamente elevados. E mais, uremia, hipertrigliceridemia, alcoolismo crônico e uso de salicilatos e opioides também aumentam os valores de HbA1c.

NORMAL DMG DM DIAGNOSTICADO NA GESTAÇÃO
Glicemia de jejum < 92 mg/dL ≥ 92 e ≤ 125 mg/dL ≥ 126 mg/dL
Glicemia ao acaso NA NA ≥ 200 mg/dL
Ação Solicitar TOTG na 24-28 sem. Iniciar tratamento Iniciar tratamento
Metas glicêmicas nas gestantes. Fonte: Sociedade Brasileira de Diabetes, 2022

Tratamento medicamentoso do diabetes mellitus

Representação gráfica das metas na DM. Fonte: Sociedade Brasileira de Diabetes, 2022
Representação gráfica das metas na DM. Fonte: Sociedade Brasileira de Diabetes, 2022

O objetivo principal do tratamento é diminuir o surgimento de complicações micro e macrovasculares. Assim, as metas glicêmicas são, em sua maioria, a manutenção da HbA1c < 7%, devido ao menor risco de complicações microvasculares, e a manutenção da glicemia de jejum entre 80 e 130 mg/dL e, nas glicemias pós-prandiais, a manutenção em valores < 180 mg/dL

TEMPO DO TESTE NÍVEL GLICÊMICO
Jejum > 65 e < 95 mg/dL
1h depois das refeições < 140 mg/dL
2h depois das refeições < 120 mg/dL
Metas glicêmicas nas gestantes. Fonte: Sociedade Brasileira de Diabetes, 2022

Ademais, em idosos, objetiva-se evitar a hipoglicemia e, por isso, a meta de HbA1c < 7,5 para idosos saudáveis e, para idosos frágeis, < 8%. Por fim, em pacientes com DM1 não-gestantes e DMG, é recomendado que o tempo na meta glicêmica seja > 70%, com limite de glicemia entre 70 e 180 mg/dL para os primeiros. Observe a tabela abaixo.

PACIENTES COM DM1 OU DM2 IDOSO SAUDÁVEL IDOSO COMPROMETIDO (FRÁGIL) IDOSO MUITO COMPROMETIDO* CRIANÇA E ADOLESCENTE
HbA1c % < 7,0 < 7,5 < 8,0 Evitar sintomas de hiper ou hipoglicemia < 7,0
Glicemia de Jejum e Pré-Prandial 80-130 80-130 90-150 100-180 70-130
Glicemia 2h Pós-Prandial <180 <180 <180 - <180
Glicemia ao deitar 90-150 90-150 100-180 110-200 90-150
Tempo no alvo (“Time in Range”) >70% >70% >50% - >70%
Tempo de Hipog < 70 mg/dL <4% <4% <1% 0 <4%
Tempo de Hipog <54 mg/dL <1% <1% 0 0 <1%
Metas individualizadas em diversas situações no diabetes. Fonte: Sociedade Brasileira de Diabetes, 2022

Terapia farmacológica na diabetes mellitus tipo 2

Devido a sua eficácia, baixo risco para hipoglicemias e baixo custo, a metformina é considerada o tratamento de primeira linha para adultos não gestantes, recém-diagnosticados com DM2, e HbA1c < 7,5%. Já para os pacientes adultos não gestantes, sem tratamento prévio, sem doenças cardiovasculares ou renais e com HbA1c entre 7,5 e 9,0%, recomendam-se a associação da metformina com um 2º antidiabético.

EFICÁCIA HIPOGLICEMIA PESO INJETÁVEL CUSTO EFEITOS ADVERSOS
Metformina ALTA NÃO NEUTRO NÃO BAIXO Diarreia, náuseas, deficiência de vitamina B12, acidose lática em pacientes com IRC
ISGLT2 MÉDIA NÃO PERDA NÃO MÉDIO Infecção genitourinária, cetoacidose (raro), depleção de voluma, gangrena de Fournier (rara)
GLP-1 RA ALTA NÃO PERDA SIM ALTO Náuseas, vômito, diarreia, relato de tumores de células C de tireoide em ratos, relatos de pancreatite sem causa definida, dor articular, saxagliptina associada ao aumento de risco de IC
IDPP4 MÉDIA NÃO NEUTRO NÃO MÉDIO Relatos de pancreatite sem relação definida, dor articular, saxagliptina associada ao aumento do risco de IC
Pioglitazona ALTA NÃO GANHO NÃO BAIXO Retenção hídrica, ganho de peso, aumento do risco de IC, aumento do risco de fraturas, associação com Ca de bexiga (em ratos)
Sulfonilureias ALTA SIM GANHO NÃO BAIXO Ganho de peso e hipoglicemia. Glicazida MR tem menor risco de hipoglicemia
Insulina ALTA SIM GANHO SIM BAIXO Ganho de peso e hipoglicemia
Principais antidiabéticos orais. Fonte: Sociedade Brasileira de Diabetes, 2022

Entretanto, em pacientes que persistem com a HbA1c acima da meta desejada após 3 meses de tratamento, apesar da terapia dupla, recomenda-se a adição de um terceiro medicamento antidiabético. E ainda, em caso persistência da HbA1c acima da meta após 3 meses da introdução da terapia tripla, é recomendada a adição de terapia quádrupla ou da insulinoterapia.

Por fim, em adultos não gestantes com diagnóstico recente de DM2, sem doença cardiovascular ou renal e assintomático, em que a HbAc for > 9,0%, deve-se iniciar a terapia dupla com metformina associada à insulina

Esquema para tratamento da DM2. Fonte: Sociedade Brasileira de Diabetes, 2022
Esquema para tratamento da DM2. Fonte: Sociedade Brasileira de Diabetes, 2022

Terapia farmacológica na diabetes mellitus tipo 1

A base do tratamento farmacológico na DM1 é a insulinoterapia, que deve mimetizar a secreção fisiológica dos indivíduos sem diabetes. Assim, a estratégia que deve ser empregada é a terapia basal-bolus, presumindo-se que há secreção de 50% de componente basal e 50% de componente prandial da insulina

Por isso, deve-se usar preferencialmente insulinas basais para o componente basal, e insulinas prandiais para o componente prandial, dando-se preferência aos análogos de insulina rápida e ultrarrápida ação nestes últimos. As necessidades diárias de insulina variam de 0,4 U/kg/dia a 1,0 U/kg/dia, sendo o componente prandial dividido em 3 a 4 bolus pré-prandiais por dia.

TIPO NOME INÍCIO PICO DURAÇÃO
INSULINAS BASAIS
Insulina Intermediária NPH 2-4h 4-10h 10-18h
Análogo de ação longa Glargina U100 2-4h - 20-24h
Análogo de ação intermediária Detemir 1-3h 6-8h 18-22h
Análogo de ação ultra-longa Glargina U300 6h - 36h
Degludeca < 4h - 42h
INSULINAS PRANDIAIS
Insulina rápida Regular (Humulin R/Novolin R) 30-60 min 2-3h 5-8h





Análogo de ação ultra-rápida
Aspatarte (Novorapid)


5-15 min



30min-2h



3-5h
Lispro (Humalog)
Glulisina (Apidra)
Fast Aspatarte (Fiasp) 2-5 min 1-3h 5h
Inalada (Afrezza) Imediato 10-20min 1-2h
INSULINAS PRÉ-MISTURADAS
NPH/Regular 70% NPH/30% R (Humulin 70/30) 30min-1h 3-12h



10-16h

NPL/Lispro
75% NPL/25% Lispro (Humalog Mix 25)

5-15min


1-4h
50% NPL/50% Lispro (Humalog Mic 50)
NPA/Asparte 70% NPA/30% Aspart (NovoMix 70/30)
Insulinas disponíveis no Brasil. Fonte: Sociedade Brasileira de Diabetes, 2022
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Terapia farmacológica na diabetes mellitus gestacional

Em gestantes com DMG, se após duas semanas de terapia nutricional os objetivos terapêuticos não forem atingidos - duas ou mais medidas de glicemia avaliadas após 7 a 14 dias de terapia não farmacológica estiverem acima da meta - a terapia medicamentosa deve ser instituída. Os ajustes desta devem ser feitos a cada 15 dias até a 30ª semana de idade gestacional (IG), e semanalmente após a 30ª semana, devido às mudanças fisiológicas ao longo da gestação.

Assim, para essas mulheres, a insulinoterapia é a primeira escolha para o controle glicêmico, devido a sua eficácia e segurança comprovadas durante a gravidez e pelo fato de o tamanho da molécula limitar a passagem placentária do fármaco. Assim, a dose inicial é de 0,5 U/kg/dia, e seus ajustes devem ser realizados com base no monitoramento diário da glicose a cada 1 a 2 semanas.

Conclusão

Em resumo, a diabetes Mellitus é uma condição de saúde complexa que requer compreensão profunda e uma abordagem multidisciplinar para seu tratamento. A educação, o diagnóstico precoce e o tratamento adequado são fundamentais para melhorar a qualidade de vida dos pacientes com diabetes e reduzir o impacto das complicações associadas a essa condição.

Continue aprendendo:

FONTES:

  • Silva Júnior WS, Gabbay M, Lamounier R, Bertoluci M. Insulinoterapia no diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Diretriz Oficial da Sociedade Brasileira de Diabetes (2022). DOI: 10.29327/557753.2022-5, ISBN: 978-85-5722-906-8. 
  • Filho R, Albuquerque L, Cavalcanti S, Tambascia M, Valente F, Bertoluci M. Tratamento farmacológico da hiperglicemia no DM2. Diretriz Oficial da Sociedade Brasileira de Diabetes (2022). DOI: 10.29327/557753.2022-10, ISBN: 978-85-5722-906-8.
  • Zajdenverg L, Dualib P, Façanha C, Goldbert A, Negrato C, Forti A, Bertoluci M. Tratamento farmacológico do diabetes na gestação. Diretriz Oficial da Sociedade Brasileira de Diabetes (2022). DOI: 10.29327/557753.2022-13, ISBN: 978-85-5722-906-8.
  • VILAR, Lucio. et al. Endocrinologia Clínica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan Ltda, 2020.

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